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抑制剂Palbociclib对HIV病毒逆转录的作用研究

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发表于 2015-4-10 13:41:52 | 显示全部楼层 |阅读模式
背景:无菌α主题和HD蛋白1SAMHD1)结构域的抑制HIV-1逆转录通过降低细胞内的脱氧核苷酸的游泳池。 SAMHD1是由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)介导的磷酸化进行控制。然而,SAMHD1调节在初级细胞的确切机制尚不清楚。我们探讨palbociclib,一个CDK6抑制剂,在HIV-1复制的效果。
方法:人类初级单核细胞分化为巨噬细胞单核细胞集落刺激因子和CD4 + T淋巴细胞与植物血凝素(PHA)刺激的/白细胞介素-2。细胞用palbociclib然后感染了绿色荧光蛋白表达的HIV-1R5 HIV-1BAL。病毒dna通过定量PCR和感染通过流式细胞术评估的测量。脱氧核苷三磷酸(的dNTP)的含量是使用基于聚合酶的方法来确定。
结果:泛CDK抑制剂AT7519roscovitine处理和purvalanol减小的SAMHD1的磷酸化。 HIV-1的复制被阻断AT751966.4±3.8; N = 4),roscovitine处理(47.3±3.9; N = 4)和purvalanol A55.7±15.7; N = 4)亚毒性浓度。 Palbociclib,一个有效的和选择性CDK6抑制剂,受阻SAMHD1磷酸化,细胞内的dNTP水平,HIV-1的逆转录和HIV-1复制在初级巨噬细胞和CD4 + T淋巴细胞。值得注意的是,治疗巨噬细胞的palbociclib导致减少CDK2活性,测得的T-环在Thr160的磷酸化。的抗病毒效果时丢失SAMHD1降解通过VPX,提供了进一步的证据SAMHD1在介导的抗病毒效果的作用。
结论:我们的研究结果表明,SAMHD1介导的HIV-1限制由CDK控制,先前建议,但点的CDK2CDK6作为SAMHD1激活调解优先的角色。我们的研究提供了一个新的信号转导通路易感的新治疗方法的发展对HIV-1感染。


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