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[通告] proteasome抑制剂PR-171的研究

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发表于 2015-4-20 14:13:50 | 显示全部楼层 |阅读模式
        Carfilzomib(PR-171)是一种不可逆proteasome抑制剂,IC50<5 nM,在体外优先抑制β5亚基的ChT-L活性,对PGPHT-L活性很弱或没有作用。

         信号通路图:
PR-171_meitu_1.jpg

         体外研究Carfilzomib抑制多种细胞系和源自患者的肿瘤细胞的增殖,包括多发性骨髓瘤。Carfilzomib诱导内在和外在的凋亡信号传导途径并激活c-Jun N-末端激酶(JNK)。与bortezomib相比,Carfilzomib协同地塞米松(Dex)表现增强的抗MM活性,并克服了bortezomib等药物的抗性。 Carfilzomib有选择地抑制β5亚基的CHT- L活性,在10 nM剂量时抑制超过80%的活性。低剂量Carfilzomib短期处理导致优先结合特异性的β5组成20S蛋白酶体和β5i免疫蛋白酶体亚基。在Carfilzomib刺激的ANBL -6细胞中检测caspase活性,结果显示caspase- 8caspase -9caspase-3活性在8小时后大幅增加,和对照8小时后的细胞相比分别增加了3.2 3.96.9倍。在carfilzomib处理过的细胞中,线粒体膜的完整性减少到41%(Q1 + Q2),而在对照细胞中这一比例为75%。在另一项研究中,Carfilzomib也表现出对血液和实体肿瘤的临床前有效性。 Carfilzomib直接一直破骨形成和骨吸收。

         体内研究:Carfilzomib适度降低了体内异种移植物模型中肿瘤的生长。在持续或短暂处理下, Carfilzomib有效地降低多发性骨髓瘤细胞活力。 Carfilzomib增加骨小梁体积,减少骨吸收,并提高非肿瘤小鼠的骨形成。

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