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抗癌药物的自述

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发表于 2016-6-22 20:39:24 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 flarebio 于 2016-6-22 20:46 编辑

嗨,大家好,我是抗癌药物,你们对我一定都不陌生。大多数人都不想跟我有关系吧,谁让我的“对手”——癌细胞那么可怕呢。不过我可是大家的好朋友,有句古话说得好:“良药苦口利于病”,我其实是帮助病人尽快战胜疾病的。新闻报道中,时常有我的身影,可大多并不是我的真正模样。所以今天我就出来见见面、聊聊天,让大家认识一个真实的我。

据WHO统计,每年约820万人死于我的天敌,预计占全球死亡人数的13%;同时,WHO预测,未来20年,癌症病例将增加70%。我的天敌很可怕,但是我也不是吃素的。Statista 2016年的一份统计报告预测了2020年全球十大抗癌药。看到没,这些都是我家族成员。



由于我家族成员众多,对付敌人的方式各不相同。我就给大家选择性的介绍一下吧。PD-1/PD-L1最近比较有名气,市场对它激烈程度无法想象,其市场峰值高达350亿美元。默沙东(Merck)、百时美施贵宝(BMS)、阿斯利康(AZN)、罗氏(Roche)均在火速推进各自的临床项目。唉呀妈呀,PD-1/PD-L1这么值钱,大家一定好奇它到底是什么鬼。


PD-1全名是程序性死亡分子1(programmed death-1)是Ishida等[1]通过消减杂交技术于1992年发现的[2],是CD28家族成员,胞质区含有2个酪氨酸残基,1个位于靠近N端的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)中,另一个1个位于靠近C端的免疫受体酪氨酸转化基序(ITSM)中[2]。
PD-L1(CD274)是B7家族成员,是PD-1的配体,属于1型跨膜蛋白,全长290个氨基酸,包含1个IgV样区、1个IgC样区、1个跨膜疏水区和1个由30个氨基酸组成的胞内区。不同于其他B7家族分子的是,它具有负向调节免疫应答的作用。PD-1和PD-L1是一对共抑制分子[3]。
这对共抑制分子,对癌细胞是如何发挥作用的呢。


人类身体健康的卫士“T细胞”的活化是需要接收“双重信号”的:首先,T细胞表面受体(TCR)识别由抗原提呈细胞(APCs)提呈的抗原肽,使T细胞初步活化;然后,APC表面的共刺激分子与T细胞表面的相应共刺激分子结合,使T完全活化成为效应T细胞。在正常生理情况下,共刺激分子与共抑制分子之间的平衡,使T细胞的免疫效应保持适当的深度、广度,从而最大程度减少对于周围正常组织的损伤,维持对自身组织的耐受、避免自身免疫反应。然而,肿瘤细胞可异常上调共抑制分子PD-1、PD-L1的含量。PD-L1与PD-1结合后,PD-1胞质区ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化,募集SHP-2磷酸酶,使下游的Syk和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)发生去磷酸化,从而传递抑制性信号抑制淋巴细胞的功能及细胞因子的释放,打破共刺激分子与共抑制分子之间的平衡,诱导淋巴细胞凋亡,从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用,最终导致肿瘤发生免疫逃逸[4-5]。



我们家族成员就是PD-1抑制剂,抑制剂与PD-1结合后,阻碍PD-1与PD-L1结合,从而保存淋巴细胞的活性,使淋巴细胞与癌细胞持续战斗,最终杀死癌细胞。

人类的思想总是永无止境的,他们在不停的壮大我们的家族,最近研究发现了抗癌家族的一个新成员——TIM3。当部分病人对PD-1抑制剂适应性耐药时,TIM3抑制剂可以有效地克服这种适应性耐药,有效地提高生存率。TIM3敢和PD-1并驾齐驱,TIM3到底是何方神圣?

TIM全名T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白(T cell immunoglobulin mucin),还有个洋气的名字CD366,是2002年money等[6]在研究哮喘易感基因的过程中发现的。人类TIM家族只包括TIM1、TIM3和TIM4,位于5号染色体5q33.3上,TIM分子的共同结构包括:免疫球蛋白N末端可变区、粘蛋白结构域、跨膜区和胞内区。
TIM3作为重要的细胞免疫负调控因子,高表达于辅助型T细胞(Thl细胞)和细胞毒性T细胞中(Tcl细胞),并产生抑制信号从而导致Thl细胞和Tcl细胞的凋亡。其配体为半乳凝素9(Gal-9),这是一种被广泛表达的可溶性分子[7],与TIM3分子的免疫球蛋白可变区上的寡聚糖结合,从而对Thl驱动的免疫反应产生负调控作用。当TIM3与其配体半乳凝素9(Gal-9)结合后,促进Thl细胞凋亡[8]。也就是说,在肿瘤免疫监视逃逸中TIM3与PD-1的作用相似,在癌症治疗中TIM3抑制剂和PD-1抑制剂联合使用效果更佳。

聊到这里,我们就一起期待我们新成员——TIM3抑制剂药物的加入吧。在我们家族成员诞生之前还有很长的路要走,同学们要加油哦。武汉华美科赛博已经为您准备好了科研中所需要的重组蛋白和多抗。

PD1重组蛋白货号:CSB-EP619964HU



货号:CSB-YP619964HU

另外还有其他表达系统蛋白:
CSB-BP619964HU>> Baculovirus
CSB-MP619964HU>> Mammalian cell

PD1多克隆抗体
货号:CSB-PA619964LA01HU
识别种属:human,mouse
应用检测:WB、IHC、IF等




TIM3重组蛋白

货号:CSB-EP010145HU


TIM3多克隆抗体
货号:CSB-PA010145LA01HU
识别种属:human
应用检测:IHC、IF等






参考文献:
[1] Ishida Y, Agata Y, ShibaharaK, et al. Induced expression of PD-1,a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed celldeath [J]. EMBO J, 1992,11(11):3887-2895.
[2] Okazaki T, Wang J. PD-1/PD-L pathway and autoimmunity[J].Autoimmunity, 2005,38(5):353-357.
[3] Okudaira K, Hokari R, Tsuzuki Y, etal. Blockade of B7-H1 or B7-DCinduces an anti-tumor effect in a mouse pancreatic cancer model [J].Int J Oncol,2009,35(4):741-749.
[4] Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, etal. Involvement of PD-L1 ontumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy byPD-L1 blockade [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2002,99(19):12293-12297.
[5] Dulos J, Carven GJ, van Boxtel SJ, et al. PD-1 blockade augments Th1 and Th17 and suppresses Th2 responses inperipheral blood from patients with prostate and advanced melanoma cancer [J]. J Immunother,2012,35(2):169-178.
[6] Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL, etal. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activationand severity of an autoimmune diease [J].Nature, 2002,415(6871):536-541.
[7] Aaskura H, Kashio Y, Nakamura K, etal. Selective eosinophil adhesion to fibroblast via IFN-gamma-inducedgalectin-9 [J].J Immunol, 2002,169(10):5912-5918.
[8] Kaori S, Pushpa J, Samuel M, etal. Emerging Tim-3 functions in anti-microbial and tumor immunity [J]
.Trends Immunol, 2011,32(8):345-349.


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