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幽门螺杆菌争夺战

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发表于 2016-6-30 11:37:39 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 flarebio 于 2016-7-1 09:20 编辑

幽门螺杆菌(helicobacter pylori,HP)是微需氧的细菌,生存于胃部及十二指肠的各区域内。首次被巴里•马歇尔和罗宾•沃伦发现,两人因此获得了2005年的诺贝尔生理学奖。
幽门螺杆菌在人体中的大量繁殖会引起胃疼、胃酸、胃溃疡,碰到天时地利人和的时候整出个胃癌也不是不可能的。它是被人们时时嫌弃却依然处处兴风作浪的“小强”,如果你不幸遇到它,一定要将它狠狠pia死!!
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既然幽门螺杆菌处处被人们嫌弃,是谁在争夺它呢?经小编扒了一圈发现原来是SHP1和SHP2。具体什么情况,听我慢慢道来。
目前,胃癌是人类第二大癌症杀手,尤其在东亚地区多发,日本每年约5万人死于胃癌。大部分胃癌由幽门螺杆菌感染导致。研究表明[1],幽门螺杆菌的细胞毒素相关基因A蛋白(cagA蛋白)侵入胃细胞后,会和人体内一种名为SHP2的酶结合,引发胃癌。
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OH, my god! 人体内竟然有幽门螺杆菌致癌的帮凶“SHP2”
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SHP2(SH2-containing tyrosine phosphatase 2)是一种由蛋白质酪氨酸磷酸酶N11(ptpn11)基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶,其分子结构由两个Src同源区(N-SH2和C-SH2)、一个具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化活性功能域、一个包含多个酪氨酸磷酸化位点及一个富含脯氨酸Motif的C端尾巴组成[2]。Higashi等[1]发现,SHP2可以特异性的结合络氨酸磷酸化的cagA(cagA是幽门螺杆菌的主要致病因子),进而活化RAS等信号通路和启动细胞外信号转导通路。因此,SHP2介导的磷酸化效应被认为是cagA阳性的幽门螺杆菌促进胃癌发生的机制之一。也就是说,SHP2帮助了幽门螺杆菌在人体胃细胞中安家落户。
日本畠山昌则教授带领的研究团队于今年3月在英国《自然•微生物学》发表了一篇文章[3],文章中指出SHP1酶有助于防治幽门螺杆菌导致的胃癌。小编看完此文之后脑子里立刻涌现出一连串的疑问???
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                          【SHP1真面目】
蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)也被称作磷酸酪氨酸磷酸酶1C(PTP1C)、造血细胞磷酸酶(HCP)及非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN6),是含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的一员,属于非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶[4]。20世纪90年代初由华盛顿大学等研究组相继分离纯化,并成功克隆其cdna,现已知SHP1基因位于人染色体12p13上,其表达的SHP1蛋白则由N末端两个串联在一起的SH2结构域(N-SH2和C-SH2),一个单独的中央催化活性区和一个在尾部含有多个磷酸化位点的C末端组成。SHP1的活性调节是影响SHP1蛋白功能的重要方式。在基础状态下,含有N末端的SH2结构域和中央催化活性区在分子水平相结合,抑制了SHP1的活性;当含有磷酸化酪胺酰基的多肽和N-SH2结合后,两者逐渐解离,SHP1被激活[5]。
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          【SHP1与SHP2的关系】
SHP1与SHP2名字这么相似,他们是什么关系?是失散多年的兄弟吗?他们在幽门螺旋菌引起的胃癌中的作用截然相反,是由什么导致的呢?
SHP-2与SHP-1具有相似的分子构型,它们的PTP结构域有60%的同源性,这两种磷酸酶都在N-末端含有两个SH2结构域,每个SH2结构域具有独立的磷酸酪氨酸结合位点,在C-末端含有一个磷酸酶区(同源性下图更直观)。尽管SHP-2和SHP-1具有较高的同源性,并且都可以在免疫系统和造血系统中表达,但他们的功能是截然不同的,并且不能够相互替换,这是因为他们SH2结构域所识别和作用的底物是不同的,并且他们的催化结构域也有一定的差异。
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           【SHP1抑制胃癌的过程】

图片来源于:The Src homology 2 domain tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2: diversified control of cell growth, inflammation, and injury.

幽门螺杆菌的主要致病因子cagA蛋白质如果和SHP1结合,它的致癌活性就被中和;如果与SHP2结合,它的致癌活性就会被激发。也就是说,在感染幽门螺杆菌后,这两种酶各自发挥功能的程度会决定他是否会患上胃癌[3]。这是SHP1和SHP2在争夺幽门螺杆菌过程中上演的兄弟反目的大片吗?小编我还是迫切希望SHP1能够赢得战斗的胜利的。
聊到这里,我们虽然知道了SHP1这种酶可以抑制幽门螺杆菌引起的胃癌,但是诸多问题都还有待回答。
例如:
1.SHP1抑制胃癌的作用机制尚不清楚;
2.SHP1增强剂药物有待开发;
3.SHP1增强剂使用是否会给是人体新陈代谢紊乱;
4.兄弟大战竞争调节机制是怎样的;
......等等。
亲,这么多的未知问题,是不是再一次点燃了您科研的激情?
小编这里准备好了蛋白和抗体。
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WB验证图

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IHC验证图

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IF验证图

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参考文献:
1.Higashi H, Nakaya A, Tsutsumi R, et al. Helicobacter pylori CagA induces Ras-independent morphogenetic response through SHP-2 recruitment and activation [J]. J Biol Chem, 2004, 279(17):17205-17216.
2.Poole AW, Jones ML. A SHPing tale: perspectives on the regulation of SHP-1 and SHP-2 tyrosine phosphatases by the C-terminal tail [J]. Cell Signal, 2005, 17(11):1323-1332.
3.Priya S, Naoko MK, Takeru H. Host SHP1 phosphatase antagonize Helicobacter pylori CagA and can be downregulated by Epstein-Barr virus. Nature Microbiology March 2016.
4.Lorenz U. SHP-1 and SHP-2 in T cells: two phosphatases functioning at many levels [J]. Immunol Rev, 2009, 228:342-359.
5.Wu C, Sun M, Liu L, et al. The function of the protein tyrosine phosphatase SHP-1 in cancer [J]. Gene, 2003, 306:1-12.

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