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人与大肠杆菌:两个世纪的孽缘

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发表于 2011-10-4 11:03:55 | 显示全部楼层 |阅读模式
 “大肠杆菌”这个公众原本熟悉的细菌,由于它的很多种类是非致病性的,多少年来,一直与人类和平相处。但是,最近一个月,它的一个分支——肠出血性大肠杆菌却突然发飙,在欧洲乃至全世界掀起了一场轩然大波。

  在大肠杆菌与人类的“纠缠”中,德国是一个特别的地方。

  这种细菌第一次被人类认识,是由于一名年仅28岁的德国医生——T·埃舍里希。当时,受到“病毒之父”路易·巴德斯理论的影响,他相信,通过细菌学的研究可以解决儿童所遭受的很多疾病问题。

  1864年,法国微生物学家路易·巴德斯发表了“微生物侵入人类”宣言。他曾用加热的方法杀灭了让啤酒变苦的细菌、侵害蚕卵的病菌等;这种被称作“巴氏杀菌法”并沿用至今。之后,德国人罗伯特·科奇又在1876年第一次发表了大胆的猜测:每一种杆菌都能导致一种疾病。

  1885年,T·埃舍里希在儿童的粪便样本中“追捕”到了引起儿童死亡的肠道疾病的“元凶”。在这些微生物中,有一种杆状细菌快速地增长着。埃舍里希称它为“大肠杆菌”。

  在埃舍里希去世之后,“大肠杆菌”也被命名为“大肠埃希氏菌”(E. coli)。这种杆菌会在婴儿出生之后,随着哺乳进入人体的肠道中,而后,与人如影随形,相伴一生。它是人体肠道中最为主要、数量也最多的一种细菌,在肠道中大量的繁殖,几乎占了粪便干重的1/3。

  在正常的栖居条件下,大肠杆菌并不会致病。它反而会抑制肠道内分解蛋白质的微生物生长,减少蛋白质分解产物对人体的危害,合成维生素B、维生素K。

  从大肠杆菌被分离之后,接下来的50年中,科学家们大部分的工作都是区分大肠杆菌和大肠中的其他菌群,比如沙门氏菌、痢疾杆菌等已知的病原体。

■大肠杆菌在世界各地曾引发多次疫情

  在上个世纪40年代,英国的医院和托儿所中,就被报道暴发了小儿肠炎的疫情。

  一开始,无论是对病源还是对传染的方式,人们都没有认识。不过,人们发现,如果对奶瓶进行杀菌,可以控制疫情。于是,对喂养婴幼儿的牛奶,在食用前的短时间内,进行了巴氏杀菌等严格的处理,以此控制疾病在病人之间的传播。

  研究表明,这种流行病最终是由大肠杆菌引起。这一类治病的大肠杆菌在后来,被称为“致病性大肠杆菌(EPEC)”。

  到了50年代,由EPEC引起的小儿肠炎再一次在欧洲和北美的医院、托儿所暴发。60年代和70年代初,一系列的严重疫情袭击了英国和爱尔兰。不过,从1971年起,由EPEC引起的肠炎就很少报告在英国、美国发生。

  虽然大多数实验室掌握的疫情,都只是在未满3岁的婴幼儿身上。可EPEC同样会感染成年人,患上肠炎,这主要因为它由饮水、食物进行传播。

  事实上,大肠杆菌被发现之后,医学微生物学家就一直面临着一些问题:识别哪些大肠杆菌会引起腹泻,哪些则可以在人体的肠道内与人“和谐共处”。

  一些研究表明,另有一类大肠杆菌会产生肠毒素,有着独特的致病性。这是一种新的大肠杆菌——肠毒素大肠杆菌(ETEC)。它引起的腹泻中,患者会排出水状的粪便。

  在卫生条件、营养状况良好的地区,这种大肠杆菌并不常见。虽然它们会在医院护婴室的婴儿中、在社区各年龄的人群中,偶尔引发腹泻。不过,当人们前往一个卫生条件差的地区旅游,特别是到热带,ETEC就成了腹泻的一个最常见的原因。而在发展中国家,腹泻病伴随着潜在的营养不良一起,成了导致5岁以下儿童死亡的主要“杀手”。

  第一次报告由ETEC引起的小儿肠炎疫情,是在1976年。在格拉斯哥医院的婴儿室,25名婴儿受到了一种病菌的感染,其中5名需要接受静脉注射的治疗。致病的微生物属于一种先前没有描述过的血清型大肠杆菌。

  事实上,同一型的大肠杆菌还侵袭了日本。

  在东京,研究人员调查了从1969年~1974年之间暴发的7次大规模成人肠炎。其中,6起是由它引起的,另一起则由这种大肠杆菌的另一个亚型引起。疫情的暴发被认为是供水、食物受到了污染。

  同样是在1976年,又一场发生在美国的疫情被报告了出来。在一家大医院的特护室里,205名婴儿中有55名受到了ETEC的感染。这场疫情足足持续了9个月,研究人员对医院的环境进行了调查。结果显示,环境受到了严重污染。最后,致病的菌株也从喂食的牛奶中分离出来。

  两年后,疫情又在英国的格洛斯特医院暴发,特护室里的18名婴儿中,10名受到感染。不过在当时,人们并不确定传播的源头、路线。在格洛斯特医院的这一次暴发中,有证据表明,起先的病例是一个早产儿,出生4天后发生了腹泻;后续的病例则是由于交叉感染。

  在致病的大肠杆菌“家族”中,还有一类引发的感染会表现出像痢疾杆菌引发痢疾一样的症状,它们被称为“肠侵袭性大肠杆菌(EIEC)”。

  最早关于EIEC的描述,是在1947年。“故事”发生在1943~1945年地中海的美国士兵身上。两年之后,研究人员报告了一场在英国学校的儿童中暴发的肠胃炎。这一次的罪魁也是一种杆菌,后来被确定为一种新的大肠杆菌。

  事实上,这一致病菌在英国的医院、匈牙利的社区都留下了足迹。1971年在美国,受到污染的法国奶酪又一次引爆了疾病。罪魁正是这一新型的大肠杆菌。而第一次“捕捉”到它是在1946年,研究人员从英国一名患上痢疾的监狱犯人的粪便中,首次将它分离了出来。随后,在澳大利亚、以色列等国都出现了病例。

  大多数的研究表明,无论是儿童,还是成年人,都会受到这种大肠杆菌的感染。通常情况下,患者会表现出类似于痢疾的症状,如发烧、腹泻,频繁却少量的排便。粪便中,还会带有血液和黏稠物等。

■美国最早发现EHEC

  在人类对大肠杆菌的认识史上,1982年无疑又成了一个不平凡的年份。

  这一年,一场出血性结肠炎袭击了美国。研究人员从中分离出了一种新型的大肠杆菌。它是肠出血性大肠杆菌(EHEC),也是本次肆虐欧洲的大肠杆菌类型。它能产生一种细胞毒素,使肠黏膜细胞坏死,引起组织病变,从而引起肠出血性腹泻。

  被EHEC感染,是一种人畜共患病。凡是携带这一病菌的人、家畜、家禽等,都可以传播这种疾病。在动物中,牛的带菌率最高,可以达到16%;而感染了这一病菌的牛,要完全将这些病菌排出,至少需要一年。哪怕是身处一个被污染的娱乐水体中,如游泳池等,也可能被感染。

  1982年,美国的研究者发现,袭击美国的这一大肠杆菌,来自一家快餐连锁店的汉堡包。汉堡包的牛肉馅遭到了它的污染。专家们估计,100个菌就会使人发病,而1个汉堡包的牛肉馅里就可能含有上千个这样的病菌。

  就是这一病菌后来侵袭了美国的密苏里州、俄勒冈州、加拿大的小镇、苏格兰、英国、日本等地。就连在医院里,护士照料被感染的病人,也没有逃离它的魔掌。

  1996年,日本的大阪发生了世界上最大的一起由这种EHEC引起的大暴发。牛肉和工业化生产的蔬菜,成了被怀疑的对象。正值5~8月,大阪关闭了市内的23个公共游泳池和515所学校的游泳池。

  ■大部分致病大肠杆菌致死率很低

  迄今,人类已经发现了5类会带来疾病的大肠杆菌:致病性大肠杆菌(EPEC)、肠产毒性大肠杆菌(ETEC)、肠侵袭性大肠杆菌(EIEC)、肠出血性大肠杆菌(EHEC)、肠黏附性大肠杆菌(EAEC)。

  最后的一类有着很强的黏性。人们对它的认识,在时间上还比较短,需要进一步的深入发现。研究人员已经了解的是,它在进入肠道之后,会黏附在小肠内皮细胞上,引起腹泻。它不会侵入肠上皮细胞、不会损伤组织,但一个重要的特征是,它可以与人的喉表皮癌细胞粘在一起。对这类致病的大肠杆菌“家族”,研究人员并非没有对付它们的办法。在临床医学上,通过抗生素、补充水以及含有钠、钾离子的电解质,在几天内就可以让患者痊愈。它的致死率非常低,只是对儿童、老人等免疫力低的人群威胁比较大。用一名消化内科医生的话来形容,“比起西班牙流感这样的夺命瘟疫,大肠杆菌实在不可怕。”

致命病菌很特殊

  自5月中旬,德国发生疫情以后,作为全球最大的基因组学研究中心的深圳华大基因就开始关注。当时,德国被感染的病人,用常规方法治疗收效甚微,病情日益严重。在这样的情况下,德国科研人员希望能快速地了解大肠杆菌的基本情况。这时,华大基因的合作伙伴——德国汉堡大学医学院与华大基因取得了联系。

  5月底,德国汉堡大学医学院从病人身上提取出了大肠杆菌dna样品,并通过快递空运到华大。DNA样品来到华大,研究者们立即开始了测序工作,希望获得该大肠杆菌的全基因组信息,从而对其特征、基因的功能、调控等有一个全面的了解。并且最终希望能够获得该大肠杆菌致病机理的一些线索。3天后,DNA样品的测序数据产生,研究人员立即展开数据分析。

  6月2日,华大基因得到了该大肠杆菌的初步分析结果,并立即将其上传到了公共的数据库。两天后,华大基因确定引起疫情的病原是肠出血性大肠杆菌(EHEC),它属于血清型O104:H4。

  ■菌株携带抗生素的耐药基因

  实际上,EHEC主要分为157、26、111等多个血清型,有100多种血清型,其中引起严重危害的为肠出血性大肠杆菌O157:H7,该病菌曾在全球引起多次感染暴发和导致死亡病例的发生,它已经成为欧美国家关注的头号肠道疾病。

  这次德国发生的EHEC O104:H4,是一种罕见的血清型,曾在美国引起小规模的感染事件,但是经比较发现,引起欧洲疫情的大肠杆菌与之前美国O104型大肠杆菌的菌株在基因组水平上有很大的差异。该菌株携带抗生素的耐药基因,已发现8个。这也就是说,这种菌株对至少8类抗生素可能产生耐药性。这一分析结果,有助于药物筛选,因为错误的使用抗生素,有可能引起病菌的反抗机制而释放更多的毒性。

  华大基因立即对外公布了新的研究发现。在数据公布后,全球研究微生物的相关科研人员都采用了他们的数据,做出自己的分析。

  6月5日,深圳华大基因研究院研究小组经过继续追踪,找到了致命大肠杆菌起源的新线索。研究人员通过分析发现,引起此次疫情的菌株与2001年在欧洲分离的菌株及2002年中非分离的菌株高度相似。根据这个发现,研究人员对这三株菌展开进一步调查并推测,2001年的欧洲分离株很有可能是这次菌株的直接“祖先”。而抗生素抗性试验结果表明,经过10年的进化,2011年的菌株可能获得了一些新的基因,从而具有了耐更多种抗生素的能力。
■新方法可迅速检测出是否感染

  遗憾的是,目前,由于2001欧洲菌株没有全基因组序列信息,而只有当时研究的一些基本数据,因此华大基因需要全球的微生物专家以及研究团队提供2001年这一菌株的一些信息。如果能找到那种菌株的样品序列,那么全球可以共同分析,进一步了解为什么导致这次疫情的菌株“致病性”如此强,也希望能为疾病的传播和控制提供线索。

  不仅如此,基于之前的研究发现,华大基因还在做另外的一项研究工作。他们与军事医学科学院微生物流行病研究所的科研人员共同研制完成了德国大肠杆菌检测试剂盒,并免费将检测方案提供给全球疾病控制和研究机构。

  这一检测试剂盒,可用于诊断、监测和预防疫情的扩散。该方法可在收到样品后2~3小时内提供诊断结果。它具有高度的特异性和灵敏性,比如:有一个病人被大肠杆菌感染后,用这种方法,就可以迅速检测出该病人是否被该大肠杆菌所感染。除了能给病人诊断外,还能检测环境中的大肠杆菌,可以对疫情起到检测、预防的作用。

  ■文/李荔
发表于 2011-10-25 09:28:25 | 显示全部楼层
过则不及。道理很浅显
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