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[原创] 杭州中肽生化-多肽合成技术系列 Stapled Peptides

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发表于 2013-10-23 15:05:21 | 显示全部楼层 |阅读模式
Click Chemistry合成Stapled Peptide
“Click”反应(铜催化1,3-偶极环加成反应)高效且反应条件温和,加之必需非天然氨基酸容易
合成使得single triazole-stapled peptides容易合成。例如,L-Nle(εN3) 和 D-Pra (D- Propargylalanine)在i和i+4位置交联可用于产生single triazole-stapled peptides。
Stapled Peptide修饰
典型的Stapled Peptide修饰有两类:荧光标记和亲和标签。两种最常用的添加到Stapled Peptide N末端的基团是荧光素和生物素,荧光素用于研究细胞吸收和生物物理性质检测,生物素用于生理性质和体外靶向作用评估。这些修饰通常需要一个弹性的分子间隔以分隔Stapled Peptide核心和修饰基团。
   N-乙酰化
   交联点(β-丙氨酸,迷你-PEG 等)
   荧光标记(FITC,5-FAM等)
装订在药物设计中的重要性:
引入烃装订可以产生高水平的α-螺旋,能增加5-5000倍的靶亲和力,保护其不被酶降解,提高细胞渗透能力通过细胞内吞囊泡进入,延长体内半衰期,在培养细胞内特异性阻止蛋白蛋白相互作用。
   更好的靶亲和力
   难被讲解,增加血清半衰期
   通过内吞囊泡运输进入细胞
   阻止蛋白蛋白相互作用
   无免疫原性
   可行的药物动力和体内稳定性
有研究证明Stapled Peptide可靶向多种癌症、糖尿病、HIV、动脉粥样硬化等疾病相关蛋白,这些蛋白包括像:BCL-2, BCL-XL, BAX, MCL-1, 葡萄糖激酶, hDM2, hDMX, NOTCH/CSL, HIV-1 衣壳, HIV-1 gp41, ABCA1 和雌激素受体。
设计和合成Stapled Peptide推荐文献:
Design and Structure of Stapled Peptides Binding to Estrogen Receptors
J. Am. Chem. Soc., 2011, 133 (25), pp 9696–9699
这篇文章描述了设计一系列结合到雌激素受体的共激活肽结合位点的新Stapled Peptide。这个设计使用了许多生物物理技术,包括受体-Stapled Peptide化合物晶体结构分析,这篇文章详细地描述了分子间反应,揭示了all-hydrocarbon staples调节分子识别。这些研究发现揭示了一般怎样设计Stapled Peptide

Stapled peptides-CC.pdf

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